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Situato al di là dell'Arno, alle pendici del colle di Boboli, era stato costruito intorno al 1440 da Luca Fancelli, su progetto di Filippo Brunelleschi, per il mercante Luca Pitti. Sconfitto da Cosimo il Vecchio nella partita per la conquista della supremazia politica a Firenze, il mercante Pitti ebbe la soddifazione postuma di vedere perpetuato il proprio nome attraverso una delle più splendide realizzazioni architettoniche di casa Medici.
Palazzo Pitti fu acquistato nel 1550 con i propri soldi da Eleonora di Toledo, moglie del Granduca Cosimo I. L'edificio consisteva allora nella piccola parte centrale e non superava il primo piano. Un dipinto di Giusto Utens ce lo rappresenta com'era alla fine del Cinquecento, con l'annesso giardino di Boboli, realizzato da Bernardo Buontalenti, e sullo sfondo il Forte Belvedere. Nello stesso anno dell'acquisto Bartolomeo Ammannati venne incaricato dei lavori di ampliamento, che continuarono a più riprese con i Granduchi Cosimo II e Ferdinando II. Nella decorazione delle numerose sale interne lavorarono i migliori artisti del tempo.
Nel 1553 Palazzo Pitti divenne ufficialmente la reggia dei Granduchi di Toscana. Intorno alla metà del XVI secolo Cosimo I aveva iniziato a raccogliere nella nuova dimora preziose collezioni d'arte e di produzioni naturali, oggi conservati nei maggiori musei fiorentini. Dal 1640 al 1667 fu anche la sede delle riunioni dell' "Accademia medicea sperimentale" istituita da Ferdinando II, e successivamente dell'Accademia del Cimento.
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